nordicbioscience慢性腎臟疾病的生物標(biāo)志物

膠原蛋白是腎基質(zhì)中富的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白。由于對腎臟的反復(fù)或持續(xù)性侮辱，ECM降解和形成之間的平衡被破壞，從而導(dǎo)致腎臟纖維化。在醫(yī)療上存在很大的需求，即尋找有風(fēng)險(xiǎn)的患者以及確定更可能對治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者。ECM蛋白（例如膠原蛋白）的周轉(zhuǎn)畸變會(huì)導(dǎo)致腎纖維化，這是發(fā)展為終末期腎臟疾病的強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。Nordic的Protein Fingerprint TM技術(shù)可直接量化ECM周轉(zhuǎn)在血清和/或尿液中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段，從而監(jiān)控纖維化和纖維化過程。

關(guān)于慢性腎臟病

慢性腎臟疾病（CKD）是由于腎臟功能單元的喪失而導(dǎo)致腎臟功能進(jìn)行性惡化而引起的。功能單元稱為腎單位，由腎小球和腎小管組成。過濾的主要部位稱為腎小球，由腎小球組成，其自身卷曲形成球形結(jié)構(gòu)。腎小球由腎小球膜基質(zhì)結(jié)合在一起，而小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表面被足細(xì)胞的足突和專門的腎小球基底膜（GBM）覆蓋。GBM和足細(xì)胞相互交叉的足突的縫隙隔膜構(gòu)成了過濾屏障。過濾后，濾液移入小管（近端小管，Henle環(huán)和遠(yuǎn)端小管），各種分子被重吸收或分泌到尿液中；在此過程之后，尿液進(jìn)入收集管。一生中，腎因受傷和衰老而丟失。雖然腎單位的損失是不可逆的，但人類天生就有大量的單位腎單位，因此在出現(xiàn)癥狀之前，大部分人會(huì)丟失。由于腎臟是排泄廢物的主要場所，因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響。例如，CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。由于腎臟是排泄廢物的主要場所，因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響。例如，CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。由于腎臟是排泄廢物的主要場所，因此腎功能下降將對整個(gè)人體產(chǎn)生廣泛影響。例如，CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

有多少個(gè)CKD？
2000年代在澳大利亞，挪威和美國進(jìn)行的大規(guī)模，具有國家代表性的篩查計(jì)劃顯示，超過10％的成年人患有CKD。在西方世界，糖尿病是CKD的主要原因，其次是高血壓。隨著諸如糖尿病和高血壓的生活方式疾病的增加以及預(yù)期壽命的增加，CKD預(yù)計(jì)將成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題。2017年，有6.975億例CKD病例，約有120萬人死于CKD。

CKD如何治療？
如果及早發(fā)現(xiàn)，則有可能在藥理學(xué)上阻止或減慢CKD的進(jìn)程。但是，由于存在腎單位，通常可在CKD晚期時(shí)診斷出患者。達(dá)到終末期腎臟疾病的患者需要透析或腎臟移植。CKD的主要治療方法是調(diào)節(jié)血壓或治療潛在疾病驅(qū)動(dòng)因素的藥物（例如，糖尿病中的GLP-1激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑，它們對腎臟健康具有積極作用）。

CKD如何診斷？
如果血液中的肌酐濃度和/或尿液中的蛋白質(zhì)或白蛋白濃度高于某個(gè)閾值，則診斷為CKD。由于血清肌酐僅在失去許多腎單位后才升高，并且并非所有患有蛋白尿或蛋白尿的患者都需要，因此需要更好的診斷工具來識(shí)別有發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)的患者。

CKD中生物標(biāo)志物的醫(yī)療需求

如上所述，目前的CKD診斷標(biāo)志物缺乏敏感性，因此新型診斷生物標(biāo)志物可以用作補(bǔ)充工具，以鑒定處于發(fā)展為CKD的高風(fēng)險(xiǎn)或患有早期疾病的患者，可以成功治療該疾病以制止疾病進(jìn)展。對預(yù)后生物標(biāo)志物的需求還沒有得到滿足，它們能夠鑒定出有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為終末期腎病的患者。可以選擇患有活動(dòng)性疾病的患者以豐富臨床試驗(yàn)。一個(gè)預(yù)測性的生物標(biāo)志物更可能識(shí)別病人回應(yīng)治療。通過縮短試驗(yàn)時(shí)間，減少試驗(yàn)規(guī)模和減少試驗(yàn)時(shí)間，這將對藥物開發(fā)產(chǎn)生重大影響費(fèi)用。如果生物液中的濃度受到治療的影響，生物標(biāo)記物還可通過監(jiān)測治療效果來輔助藥物開發(fā)。雖然許多診斷和疾病活動(dòng)性生物標(biāo)志物正在CKD中進(jìn)行評(píng)估，但它們對風(fēng)險(xiǎn)分層和治療反應(yīng)預(yù)測的能力受到限制。

為什么在CKD中使用蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)記？

在腎臟的正常細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中，ECM蛋白會(huì)作為正常體內(nèi)平衡的一部分進(jìn)行重塑-即降解并被新合成的蛋白替代。膠原蛋白是腎基質(zhì)中豐富的ECM蛋白。由于反復(fù)或持續(xù)的侮辱，ECM降解和形成之間的平衡被破壞，導(dǎo)致凈膠原蛋白形成。異常的膠原蛋白形成導(dǎo)致腎纖維化，這是發(fā)展為終末期腎臟疾病的主要預(yù)測指標(biāo)。Protein FingerprintTM技術(shù)可以直接量化血清和/或尿液中ECM周轉(zhuǎn)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段，從而監(jiān)測纖維化和纖維化過程。

CKD中的組織配置文件？

在腎臟中，細(xì)胞外基質(zhì)分布在三個(gè)主要的區(qū)室中：腎小管間質(zhì)基質(zhì)；腎小球基底膜（GBM），支持內(nèi)皮細(xì)胞；腎小管基底膜，支持上皮細(xì)胞；和腎小球系膜基質(zhì) 描述這些間隔改變的生物標(biāo)記將允許對組織中的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行表征和定量。這些不同區(qū)室中的ECM的特征是存在不同的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)同工型。因此，特定形成或降解片段的測量將告知受疾病或治療影響大的隔室。

膠原生物標(biāo)志物和組織表征：

腎小管間質(zhì)基質(zhì)

• 降級(jí)： reC1M，C3M，C5M，C6M，C6Ma3，C7M
• 編隊(duì)：PRO-C1，PRO-C3，PRO-C5，PRO-C6

 系膜基質(zhì)：

• 降級(jí)：C4M，C5M
• 編隊(duì)：PRO-C4，PRO-C5，PRO-C18

 腎小球基底膜：

• 降解：C4Ma3，TUM
• 編隊(duì)：PRO-C4

 管狀基底膜：

• 降級(jí)：C4M
• 編隊(duì)：PRO-C4

健康與疾病之間的隔離

與健康個(gè)體相比，CKD患者在血清和尿液中測得的Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物升高或降低，并且與腎功能（肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，蛋白尿）和炎癥（例如CRP，IL-6）的生物標(biāo)志物相關(guān)。

通過尿液中MMP-9降解的III型膠原（C3M）量化的腎小管間質(zhì)基質(zhì)降解

腎小管間質(zhì)基質(zhì)形成可通過釋放的含有內(nèi)啡肽的VI型膠原原肽來量化，內(nèi)啡肽是一種已知的基質(zhì)激素，在血清中具有潛在的有害功能（PRO-C6）

Sparding等人的腎臟病透析移植，2018（FP275）

Sparding等人的腎臟病透析移植，2018（FP274）

疾病嚴(yán)重程度

在血清和尿液中測量的Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物與CKD嚴(yán)重程度相關(guān)，并與組織病理學(xué)樣本中的纖維化程度相關(guān)。

Genovese等人的腎臟病透析移植，2016年

反映III型膠原降解（C3M）和形成（PRO-C3）的尿液碎片隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而發(fā)生變化。

Rasmussen等《科學(xué)報(bào)告》，2017年

疾病進(jìn)展和不良結(jié)果

在基線測量的蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可預(yù)測不良結(jié)局，包括CKD進(jìn)展，心血管事件和死亡率。

Rasmussen等人的《糖尿病護(hù)理》，2018年

PRO-C6的患者2型糖尿病微量白蛋白尿的預(yù)后能力沒有癥狀的冠狀動(dòng)脈疾病（BNPcure試驗(yàn)）。*每加倍列出95％CI的危險(xiǎn)比（HR）。針對常規(guī)心血管危險(xiǎn)因素（年齡，性別，收縮壓，LDL膽固醇，吸煙，HbA1c，血漿肌酐和UAER）對PRO-C6進(jìn)行了調(diào)整。心血管事件定義為心血管疾病死亡率，中風(fēng)，缺血性心血管疾病和心力衰竭的綜合因素。疾病進(jìn)展定義為eGFR下降超過30％。

藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)制

蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可通過測量直接在樣品中反映降解和形成的蛋白質(zhì)片段來進(jìn)行新型治療的藥效分析。

用GLP1激動(dòng)劑治療2型糖尿病患者后，可早期調(diào)節(jié)Protein FingerprintTM生物標(biāo)志物。藥效生物標(biāo)志物可以幫助劑量解析和有關(guān)靶標(biāo)參與/作用方式的信息。

T

uttle等人的《糖尿病》，2020年（949-P）

預(yù)測治療反應(yīng)

基線處的蛋白質(zhì)指紋生物標(biāo)志物可以預(yù)測PPARγ激動(dòng)劑對治療的反應(yīng)（HbA1c減少）